Abstract: Funktionelle Beziehungen zwischen FGFR3 und TERT in Urothelkarzinomen
Der Fibroblast growth factor (FGFR) Signalweg spielt eine wesentliche Rolle in der Entstehung von Blasenkrebs. Eine Überaktivität der Signalkaskade kann neben unter anderem durch aktivierende Mutationen des Genes Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) verursacht werden, welche zu den häufigsten Mutationen in Blasentumoren zählen. Aus diesem Grund wird der pan-FGFR-Inhibitor Erdafitinib bereits seit mehreren Jahren in der Klink eingesetzt und weitere Substanzen mit inhibierender Wirkung auf den FGFR-Signalweg derzeit in klinischen Studien getestet.
Ein weiterer genetischer Locus, der im Blasenkrebs häufig mutiert ist, ist die Promoterregion von TERT. TERT kodiert die enzymatische Untereinheit der Telomerase und stellt einen kritischen Faktor für Aktivität des Enzyms dar. Aktivierende Mutationen in der TERT-Promoterregion führen zu erhöhter Transkription und können daher zur Reaktivierung der Telomerase, einem essentiellen Schritt in der Krebsenstehung, beitragen.
Vorhergehend Studien haben gezeigt, dass aktivierenden Mutationen von FGFR3 und TERT im Blasenkrebs häufiger zusammen auftreten als es statistisch zu erwarten wäre. Auch wird vermutet, dass sie den Krankheitsverlauf beeinflussen können. Darüber hinaus wurde demonstriert, dass die Aktivität von FGFR3 die Expression von TERT in bestimmten Zelltypen beeinflusst und dieser Effekt durch bestimmt Mutationen und einem SNP im TERT-Promoter moduliert wird.
Aus diesem Hintergrund heraus haben wir es zum Ziel dieses Projekts gemacht potentielle Interaktionen zwischen FGFR3 und TERT zu erforschen, wobei wir einerseits einen mechanistischen und andererseits einen klinischen Ansatz verfolgen. Unter Verwendung von sowohl klassischen Blasenkrebs-Zelllinien, als auch Zellkulturen, die in den letzten Jahren in unserem Labor aus Patientenmaterial gewonnen wurden, planen wir verschiedenste in vitro Experimente durchzuführen. Unter anderem werden wir FGFR3 durch Knockdown bzw. Knockout deaktivieren und den Effekt auf die Expression von TERT und die Telomerase-Aktivität evaluieren. Wir werden auch den Einfluss verschiedener FGFR-Inhibitoren (z.B. Erdafitinib) auf TERT erforschen.
Darüber hinaus werden wir DNA aus archiviertem FFPE-Gewebe von Blasenkrebspatienten isolieren um Next Generation Sequencing (NGS) durchzuführen. Die Korrelation der Ergebnisse mit klinischen Daten wird zeigen, ob verschieden Kombinationen von Mutationen in FGFR3 und dem TERT-Promoter als prädiktive und/oder prognostische Marker für Blasenkrebs dienen könnten.
Graphical Abstract
Sponsoring
Dieses Projekt wird durch den Jubiläumsfonds der Österreichischen Nationalbank (OeNB) gefördert.
Link